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El período comprendido entre 1900 y la segunda guerra mundial fué considerado la "epoca de oro" de la genética. La actual tecnología del ADN recombinante nos permite manipular el ADN de los organismos vivos los que nos pone hoy frente a una nueva época de oro de la misma (o de platino...).
El sistema genético de los procariotas en mucho mas sencillo de estudiar que el de los eucariotas y condujo a conclusiones fundamentales proveyendo las actuales herramientas de la "ingeniería genética".
El promotor es la parte del ADN en donde se pega la ARN polimerasa antes de abrir el segmento de ADN a ser transcripto.
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Un segmento del ADN que codifica para un polipéptido específico se conoce como un gen estructural . Escherichia coli puede sintetizar 1700 enzimas, por lo tanto esta pequeña bacteria tiene genes para 1700 mARN.
La lactosa, el azúcar de la leche, es hidrolizado por la enzima beta-galactosidasa. Esta enzima es inducible, solo se produce en grandes cantidades cuando la lactosa, el sustrato sobre el cual opera, esta presente. En cambio, las enzimas para la síntesis del aminoácido triptófano se producen continuamente a menos que el triptófano este presente en el medio de cultivo, se dice en este caso que las enzimas sintetizadoras de triptófano estan reprimidas.
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Los operones son inducibles o reprimibles, de acuerdo al mecanismo de control. En Escherichia coli se identificaron setenta y cinco operones diferentes que controlan 250 genes estructurales. Tanto la represión como la inducción son ejemplos de control negativo, dado que la proteina represora detiene (" turn off ") la transcripción
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La imágen superior es modificada de http://www.biosci.uga.edu/almanac/bio_103/notes/may_30.html.
Se denomina episoma a un plásmido incorporado al cromosoma bacteriano.
Los plásmidos se replican en manera similar al cromosoma bacteriano.
En Escherichia coli se han reconocido muchos plásmidos, entre ellos
el F ("factor sexual") y el R (resistencia a los antibiótico). El
plásmido F contiene 25 genes, algunos de los cuales controlan la
producción de los pilis , "tubos" que se extienden desde la superficie
de las células bacterianas"machos"( F+), a la de las células
bacterianas hembras ( F-)
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El plásmido R confiere , a las células que lo poseen, resistencia a los antibióticos o drogas . Un plásmido R puede llegar a tener hasta 10 genes que confieren resistencia.
Los plásmidos R pueden transferirse a otra bacteria de la misma especie, a virus e, inclusive, a bacterias de diferentes especies.
La resistencia a los antibióticos ha sido encontrada en gérmenes patógenos causantes de enfermedades tales como: tifoidea, meningitis, gonorrea y otras. Actúan proporcionando la información necesaria para destruir el antibiótico o para cincunvalar el bloqueo que produce el antibiótico en la vía metabólica bacteriana.
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Los Retrovirus, como el de la Inmunodeficiencia Humana (HIV), poseen una enzima: la transcriptasa reversa amén del ARN viral. La transcriptasa reversa fabrica ADN de una sola cadena , copiando el ARN viral. El ADN viral monocatenario se transforma por medio de la ADN polimerasa en bicatenario.
El ciclo lítico ocurre cuando el material genético del virus penetra en la célula huesped (recuerde que los virus son parásitos intracelulares obligados) y comienza a fabricar nuevos virus. Eventualmente los nuevos virus causan la ruptura o lisis de la célula y continuan el ciclo infeccioso.
El ciclo lisogénico ocurre cuando el ADN viral es incorporado al ADN del huesped como profago, y cuando la célula huesped se divide, se duplica como si fuera ADN del huesped. Algunas veces el profago emerge del cromosoma de la célula huesped y entra en el ciclo lítico espontaneamente ( aprox. 1/10.000 divisiones). La luz ultravioleta y los rayos X también pueden producir este fenómeno.
La transducción es el fenómeno por el cual el ADN es transferido de una célula hueped a otra por un virus. Algunos bacteriófagos son "temperados" o atenuados dado que tienden a ser lisogénicos mas que líticos .
Estos tipos de virus estos virus son capaces de transducir fragmentos de ADN.
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Los transposones son fragmentos de ADN incorporados en el ADN cromosómico. A diferencia de los episomas y profagos, los transposones contienen un gen que produce una enzima que cataliza la inserción del transposon a un nuevo sitio. También tienen secuencias repetidas de cerca de 20-40 nucleótidos de largo pegadas a cada extremo. Las secuencias de inserción son cortas (60 a 1500 pares de bases de longitud). Los transposones simples no tienen mas genes que los necesarios para la transposición. Los transposones complejos son muchos mas largos y pueden llevar genes adicionales. Los genes incorporados en los transposones complejos se conocen como "genes saltarines" dado que pueden moverse a lo largo del cromosoma y tambien de cromosoma en cromosoma.
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Para ampliar estos temas en referencia a los riesgos que conlleva la liberación de microorganismos genéticamente modificados a la naturaleza: Intercambio de genes bacterianos en la naturaleza, Robert V. Miller, Investigación y Ciencia, pag. 13 -18, Marzo de 1998.
Las proteínas asociadas al ADN se conocen colectivamente con
el nombre de histonas. Son polipéptidos relativamente cortos cargados
positivamente (básicos) y por lo tanto son atraídos por las
cargas negativas del ADN (acido) . Las histonas son sintetizadas en cantidad
durante la fase S ( S por síntesis) del ciclo celular. Una de las
funciones de esas proteínas está relacionada con el empaquetamiento
del ADN en la forma del cromosoma : los 2 metros de ADN de la célula
humana son empaquetados en 46 cromosomas de un largo combinado de aproximadamente
200 nm. La célula tiene unas 90 millones de moléculas de
histonas siendo la mayoría perteneciente a un tipo conocido como
H1. Se conocen cinco tipos de las siguientes histonas (H1, H2A, H2B, H3,
y H4 , 8 moléculas en total); con la excepción de la H1 la
mayor parte de las histonas de los eucariotas son muy similares.
La imágen superior es modificada de la University of Illinois' DNA and Protein Synthesis site.
El nucleosoma es la unidad fundamental de "empaquetamiento" del ADN eucariótico. El núcleo ("core") del mismo consiste en dos moléculas de H2A, H2B, H3, y H4; alrededor de las cuales el ADN se enrolla dos veces (1) . La histona 1 esta fuera del núcleo. Este nivel de empaquetamiento (" packing") se conoce como "cuentas de un collar" (2).El siguiente nivel se conoce como la fibra de 30 nm , cuyos detalles de organización no se conocen completamente. Las fibras se condensa a posteriori en dominios en bucle de 300 nm (3). Los dominios son parte de las secciones condensadas (4) ( 700 nm) de los cromosomas (el cromosoma tiene un ancho de unos 1400 nm en la metafase) (5).
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Los genes homeóticos (Homeobox genes) dirigen la organización general del cuerpo y la posición de los órganos en respuesta a un gradiente de moléculas regulatorias.
El momento("timing") en que se expresa un determinado gen parece seguir una secuencia, tal como la producción de hemoglobina fetal en los glóbulos rojos de los mamíferos, que cambia a hemoglobina adulta poco antes del nacimiento. Claramente la inactivación de ciertos genes ocurre en cada adulto y ello esta relacionado con el cancer, la prolongación de la vida y tanto otro...
Algunas regiones de la heterocromatina parecen ser estructurales (como la heterocromatina que se encuentra cerca de la región de los centromeros). Los cuerpos de Barr (cromosomas X irreversiblemente inactivados), son también heterocromatina condensada. Otras regiones de heterocromatina varian de célula a célula. A medida que la célula se diferencia, la proporción heterocromatina/eucromatina se incrementa, reflejando la especialización de la célula a medida que se diferencia.
Los cromosomas "plumosos" de los insectos tienen en sus "plumas" o lazos ("Loops or puffs") áreas de síntesis activa de ARN sugiriendo, nuevamente que los genes activos estan situados en la eucromatina.
Los eucariotas también tienen proteínas específicas que intervienen en los procesos de síntesis en manera similar a la de los procariotas, sin embargo, tal como cabría esperarse el proceso es mucho mas complicado.
Practicamente la mitad del ADN eucariota corresponde a secuencia nucleotídicas
repetidas. Las secuencias que codifican proteínas estan interrumpidas
por regiones que no codifican. Las secuencias no codificantes se denominan
intrones. Las codificantes exones.
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La mayor parte de los genes estructurales de los eucariotas contienen intrones. Si bién se transcriben , estos intrones son cortados (solo en apariencia un proceso ineficiente) antes de la sínteis proteica. Es decir el ARN sufre un proceso de edición, que puede resultar en diferentes péptidos (para el caso de un mARN). El número de intrones varía para cada gen, pueden encontrarse inclusive en tARN y gene virales!.Generalmente cuanto mas complejo y de reciente evolución el organismo, mas numerosos y grandes los intrones.¿ Que surgió primero? ¿genes continuos sin intrones o genes interrumpidos por intrones? . Se ha propuesto que los intrones promueven la recombinación genética (via crossing-over), y por lo tanto aumentan la velocidad de evolución .Los exones codifican diferentes regiones funcionales de las proteínas.
La imágen superior es modificada de McGill University's Genetics Pages (http://www.mcgill.ca/nrs/regenk_i.htm).
La familias de genes estan formdas de genes similares pero no idénticos. La familia de genes de la globina es la famila de genes mejor estudiada. La hemoglobina consiste (en el caso humano) en dos cadenas a y dos cadenas b alrededor de un grupo Hemo. Los genes de la beta globina se encuentran distribuidos en cinco loci en el cromosoma humano Nro. 11. Estos genes se expresan secuencialmente durante el desarrollo y tienen intrones de la misma longitud en posiciones similares en cada gen.
Algunos de estos genes son copias inactivas, otros solo son funcionales durante determinada fase del desarrollo (recordar la hemoglobina fetal y la adulta). La familia de genes de la actina , tiene un patrón similar.
En procariotas la traducción comienza inclusive antes que la transcripción halla terminado, mientras que en eucariotas tenemos dos procesos separados en tiempo y localización (recordar la existencia de una envoltura nuclear). Luego que en el núcleo de la la célula eucariota se transcribe un ARN, el ARN transcripto es extensamente modificado antes de ser exportado al citoplasma. Se le agrega 7-metilguanina (una base inusual ) al extremo 5' del mARN; y esto resulta esencial para el pegado del mARN al ribosoma. Una ristra de adeninas (tanto como 200 nucleótidos conocido como poli-A) se agrega al extremo 3' del mARN luego de la transcripción . La función de esta "cola" de poli A no se conoce, pero puede usarse para capturar mARN para estudios. Los intrones se cortan y los exones se colocan juntos antes que el mARN deje el nucleo .
Existen muchos ejemplos de mensajes idénticos procesados por diferentes métodos( ver El ACTH y su famila de péptidos) , a veces los intrones se tornan exones y viceversa.
Moléculas de proteínas se pegan al mARN y luego se exportan del núcleo formando partículas llamadas ribonucleoproteínas (mRNPs) que parecen ayudar en el transporte por los poros nucleares y también en el pegado a los ribosomas.
Susumu Tonegawa comprobó una vieja hipótesis que señalaba que las regiones constantes y variables de los anticuerpos eran codificadas por genes diferentes.Sus trabajos también mostraron que en los embriones se reordenan fragmentos de los genes para dar origen a genes de la región variable funcionales.
Los retrovirus pueden también insertar su ácido nucleíco en el ADN del huesped via la transcriptasa reversa tal como fué mencionado. La transcriptasa reversa es introducida con el ARN dentro de la célula huesped. En el proceso de fabricar la hebra de ADN complementaria del ARN viral, la enzima también fabrica largas secuencias terminales repetitivas (LTRs) al extremo terminal del ADN. Estas LTR hacen mas fácil la inserción en el ADN huesped. El ADN viral insertado fabrica ARN viral y los necesarios para empaquetarlo en sus cubiertas de proteína junto con la transcriptasa reversa.
El ADN viral, dependiendo de su inserción puede causar mutaciones en el ADN del huesped, la mayor parte de ellos no lo hacen . Por lo contrario se integran al genoma huesped y pueden pasar de generación en generación si se las arreglaron para infectar las células de la línea germinal. Del 0,5 al 1% del genoma del ratón podría ser de orígen viral.
Muchos transposones eucariotas primero son copiados a ARN y luego vuelta a ADN en una localización diferente.
A menudo son visible anomalías cromosómicas en las células
cancerosas. Muchas substancias carcinogénicas (actores que promueven
el cancer) son también mutagénicas
(factores que producen mutaciones).
Los oncogenes aparentan ser genes normales pero algo anduvo mal en ellos ya que promueven el cancer.
Los virus parecen poder producir cancer de tres formas. La presencia del ADN viral podría alterar las funciones del ADN del huesped. Las proteínas necesarias para la replicación del virus también afectarían la regulación de los genes del huesped. Dado que la mayor parte de los virus que producen cancer son retrovirus, los mismos pueden ser vectores para la inserción de oncogenes.
La transferencia de genes entre células eucariotas permitirán a los médicos, que hasta ahora atacan la enfermedad a nivél fenotípico, hacerlo a nivel genotípico. El virus SV40 ha sido usado para inyectar el gen de beta globina en monos. Los virus sirven como posibles vectores para introducir alelos sanos en reemplazo de los enfermos.
OncoLink The University of Pennsylvania Cancer Center Resource
An Introduction to Skin Cancer
Breast Cancer
Case Study (the Virtual Health Care Team)
Traducción, redacción y diagramación a cargo de :
Dr. Jorge S. Raisman, lito@unne.edu.arActualizado en Febrero del 2000.
Ing. Ana María Gonzalez, anitama39@yahoo.com
Reproducción autorizada unicamente con fines educativos citando
su origen.
Se agradecen comentarios y sugerencias.